哥萨克之歌肿瘤免疫治疗的CART细胞疗法-腾湃健康

肿瘤免疫治疗的CART细胞疗法-腾湃健康


T细胞过继转移是输血医学的新领域,其涉及淋巴细胞输注介导的抗肿瘤、抗病毒、抗炎作用。该领域已从临床前模型中的一种有前途的免疫-肿瘤学模式迅速发展到最近的嵌合抗原受体(chimeric antigen receptor T,CAR-T)细胞免疫治疗白血病和淋巴瘤的商业认可。在取的显著效果的基础上,近期,美国食品和药物管理局(FDA)批准了靶向CD19 B淋巴细胞分子而构建的自体CAR-T细胞用于治疗难治性前B细胞急性淋巴细胞白血病和弥漫性大B细胞淋巴瘤[1]。
通用型CAR-T的应用前景
异体T细胞上的抗原受体TCR可能会识别受者体内的抗原,从而引发移植物抗宿主病(GVHD);此外,异体T细胞上的HLA表达也会迅速地引起宿主免疫细胞排斥反应。因此使用ZFNs,TALENs及CRISPR/Cas9等基因编辑工具,敲除异体T细胞上的TCR,MHC以及相关信号通路基因,从而防止异体CAR-T的宿主排斥反应,是实现通用型CAR-T的关键一步。现在大多数的CAR-T临床实验使用的是自体型CAR-T,但是病人自体T细胞通常都存在质量与数量的缺陷,且自体型CAR-T的生产成本更加昂贵,也需要私人定制,与之相比,在能保证安全性的条件下,通用型CAR-T具备明显的优势,能够做到现货供应(off-the-shelf)且节约时间和成本[2]。CAR-T与基因编辑的结合将会促进新一代细胞免疫治疗的发展。而通用型CAR-T面临着更大的安全性考验。鉴于该领域的快速发展,我们是否有足够有力的证据将通用型CAR-T作为一个独立的疗法或作为一些明确细胞治疗(如干细胞移植和自体CAR-T)的桥梁?值得我们思考。
CAR-T细胞治疗实体肿瘤
实体肿瘤与血液肿瘤本身特质存在着很大的差异,CAR-T治疗实体肿瘤还面临许多问题。Adachi K等让CAR-T细胞表达IL7和CCL19两种趋化因子成功的开发了新一代CAR-T,可以有效对抗实体瘤。他们的研究发现,常规CAR-T只能稍微改善肥大细胞瘤小鼠的生存,而新一代CAR-T可以使所有实验小鼠的肿瘤完全消除,同时在140天的观察期内没有复发。他们还在肺腺癌以及胰腺癌小鼠模型中进行了实验,发现虽然常规CAR-T对于肺腺癌基本无效,对于胰腺癌完全无效,但是新一代的CAR-T在肺腺癌小鼠体内实现了肿瘤组织的完全消除,对胰腺癌小鼠体内的肿瘤实现了长期抑制,显著延长了小鼠的生存期马笑舒。研究表明,CAR-T细胞不仅可以直接发挥抗癌作用,也可以作为细胞载体,将免疫调节分子传递到肿瘤微环境,从而在体内触发、增强和维持抗肿瘤免疫反应[3]。目前,国内外有多项CAR-T治疗实体肿瘤的临床试验正在开展中。随着CAR-T基础研究以及多种靶点临床研究获得突破性进展,评估CAR-T治疗胰腺癌、肝癌、胃癌等实体肿瘤的有效性和安全性的临床试验也在逐渐增加。
CAR-T细胞治疗的使用与商业化的新兴差距
目前,在全世界范围内开展的CAR-T临床试验数量超过250项,很多新疗法延长了恶性肿瘤患者的生存期。哥萨克之歌June CH等统计分析了全球主要国家地区的CAR-T相关的临床试验研究,结果发现:中国在研究数量上超越了整个北美地区,并远远超过欧洲雄踞世界第一[1]。在恶性血液系统肿瘤的患者中,尤其是慢性淋巴细胞白血病(CLL)和多发性骨髓瘤(MM)患者采用有效但非传统疗法所面临的经济负担是一项巨大的挑战。CLL是美国最常见的血液肿瘤类型,然而新疗法也同时加重了患者及社会的经济负担。在美国,目前预测平均每位CLL患者生命周期的医疗成本达到60.4万美元,预计到2025年全美用于CLL疾病管理的成本将达到每年50亿美元,CAR-T的出现似乎进一步加重了经济负担。高度个性化的T细胞设计导致了高成本,而批量的、产品化的CAR-T细胞有望降低造价。
参考文献
1. June CH, O'Connor RS, Kawalekar OU, et al. CAR T cell immunotherapy for human cancer.[J]. Science, 2018, 359(6382):1361-1365.
2. Zakrzewski JL, Suh D, Markley JC, et al. Tumor immunotherapy across MHC barriers using allogeneic T-cell precursors.[J]. Nature Biotechnology, 2008, 26(4):453.
3. Adachi K, Kano Y, Nagai T, et al. IL-7 and CCL19 expression in CAR-T cells improves immune cell infiltration and CAR-T cell survival in the tumor.[J]. Nature Biotechnology, 2018, 36(4):346-351.

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张嘉蓉

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